SACCHETTO ROBERTA

New insight into SERCA1 mutations causing cattle congenital pseudomyotonia in Romagnola breed. La pseudomiotonia congenita del bovino, inizialmente descritta nei bovini di razza Chianina, è una patologia caratterizzata da uno stato di contrattura di tutta la muscolatura scheletrica indotto da piccoli o medi sforzi. Il difetto genetico che causa la patologia è stato identificato come una mutazione missenso a carico del gene ATP2A1, che codifica per la pompa Ca2+-ATPasi (SERCA1). Più recentemente la pseudomiotonia congenita del bovino associata ad una mutazione a carico del gene ATP2A1 è stata descritta in bovini di razza Romagnola dove l’analisi genetica ha rivelato la presenza di due nuove mutazioni, esclusive questa razza. Utilizzando un modello cellulare eterologo, basato sulla sovraespressione da parte delle cellule HEK-293 o del plasmide mutato o della SERCA1 wild-type, il nostro intento è di individuare quale mutazione mutazione è responsabile della riduzione dei livelli della proteina Ca2+-ATPase nei bovini di razza Romagnola.

Novel zebrafish models of sarcoglycanopathy. Swimming toward a cure. Le sarcoglicanopatie, sono malattie genetiche rare che colpiscono i muscoli, causate da mutazioni nei geni codificanti i sarcoglicani (SG) che determinano il ripiegamento difettoso di un SG. Grazie all'uso correttori del folding proteico che aiutano il suo ripiegamento, è stato possibile ridurre l'eliminazione del SG difettoso; questo risultato ha consentito di immaginare nuove strategie terapeutiche. Per sviluppare una terapia per i pazienti è però necessario verificare in vivo il recupero funzionale del muscolo in seguito ai trattamenti con i composti. L’efficacia dei correttori viene studiata su un modello animale.

Pharmacological rescue of misfolded proteins. Correggere, promuovendo e aiutando, il ripiegamento difettoso di tre proteine mutate che causano tre diverse patologie, tramite l’uso di piccole molecole definite correttori farmacologici, già selezionati per la loro capacità di “correzione” di alcuni mutanti del “Regolatore della Conduttanza Trans Membrana” o CFTR che causano la fibrosi cistica. Lo scopo è di ridurre l’eliminazione delle proteine con difetti di folding e assicurare almeno in parte la loro destinazione usuale. In questo modo, poiché queste proteine sono attive, limitare la perdita di funzione.

Prospettive terapeutiche della miopatia di Brody nell’uomo col ricorso a metodiche alternative a modelli animali di patologia sperimentale indotta. La miopatia umana di Brody (BD) è una malattia genetica “rara” del muscolo scheletrico caratterizzata da rigidità muscolare e difficoltà di rilassamento. Il difetto genetico causa di questa malattia, determina una riduzione dell’espressione della proteina SERCA1 responsabile del riaccumulo del calcio nel Reticolo Sarcoplasmatico del muscolo. La pseudomiotonia (PMT) congenita bovina è una malattia del muscolo scheletrico. La grande rilevanza della PMT sta nel fatto che essa, per sintomatologia difetto genetico e meccanismo patofisiologico, è identica alla BD dell’uomo. Per la miopatia umana di Brody (BD) è stata sviluppata una soluzione farmacologia che si basa sull’uso di una serie di molecole definite correttori farmacologici (già selezionati per la loro capacità di recupero del Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator o CFTR che se mutato causa la fibrosi cistica) che hanno lo scopo di “correggere” il ripiegamento difettoso di proteine mutate. Sulla base del fatto che la PMT bovina rappresenta il vero e unico modello della BD umana, l’efficacia dei correttori del CFTR viene studiata sul muscolo del modello animale bovino.